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造血干细胞移植在多发性硬化症中的应用

日期:2018-01-11 10:27:09 

造血干细胞移植技术用于治疗自身免疫性疾病是一个相对较新的领域。

第一例造血干细胞移植病例开始于上世纪90年代中期,当时进行移植手术的前期准备工作取得了一些进展: 

1、造血干细胞移植的安全性逐步提高;
2、从自身免疫性疾病的动物模型中获得了满意的结果;
3、有病例报道移植治疗其他疾病时,成功治愈了伴发的自身免疫性疾病;
4、对难治性自身免疫性疾病有了更好的治疗方案等。

1995年在美国西雅图及1996年在巴塞尔举行的国际会议中制定了移植手术的规范,将自体造血干细胞移植治疗推荐作为早期临床试验的主要方案。


迄今为止,全世界已有超过1000例严重自身免疫性疾病患者接受了造血干细胞移植治疗,其中包括多发性硬化、系统性硬化症、类风湿关节炎幼年类风湿关节炎和系统性红斑狼疮。近年来美国和欧洲进行了一系列随机和前瞻性的临床试验研究,用来对比标准治疗与自体造血干细胞移植治疗在严重的系统性硬化症、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和克罗恩病中的疗效。

造血干细胞移植的优势在于治疗上的潜力:避免毒性累积,减少费用,提高难治性自身免疫性疾病患者的长期生活质量。然而,一方面移植相关死亡率与剂量强度、基础疾病和预先存在的器官损害有关,另一方面,自体造血干细胞移植能控制疾病得益于高强度的预处理方案。而这就带来了挑战它需要研究出更好的造血干细胞移植的预处理方案。

当前的努力主要集中在以下3个方面:

1、精心设计具有前瞻性随机性的试验,以确定自体造血干细胞移植治疗疾病的适应症。
2、追求创新的试验研究,利用目前自体造血干细胞移植的进展,探讨更好的移植方案,包括细胞治疗。
3、开始尝试异体造血干细胞移植的试验研究。


多发性硬化症(MS)

多发性硬化是最常见的获得性中枢神经系统(CNS)脱髓鞘疾病,在北欧和美洲等国家的发病率介于10万分之80-240之间,疾病的早期,20岁至40岁青壮年典型的症状特征是:短暂发作的神经功能障碍,每次持续数小时,数天后缓解(缓解复发型多发性硬化)。其临床症状可能涉及任何和神经功能相关的组成部分,经常会影响视觉,感觉或运动(包括力量,协调或两者皆有)。随着疾病的进展,功能恢复可能变得不那么完整,最后造成神经功能障碍。许多患者最终持续恶化,甚至不再缓解(进展型多发性硬化)。

目前还没有有效治愈MS的临床病例。治疗方案可以归纳为急性复发维持治疗两种。通常对复发的治疗是静脉注射类固醇激素,以提高恢复的速度和程度。MS维持治疗的目的是防止或减少复发频率和炎症侵袭导致中枢神经系统白质病变的发展程度。目前的药物治疗只能产生部分效果,或是因为副作用和风险性,从而限制了其长期使用。如干扰素-β和格拉默醋酸酯的免疫调节治疗,通常大约1/3的患者临床反应积极;其余的临床治疗效果要么是没有反应,要么最初有反应但随后疾病进展。



自体造血干细胞移植 

基本原理 

造血干细胞移植后免疫消融能达到试验性治疗MS的目的,不用药物诱导达到新的疾病缓解。MS治疗的基本原理和其他自身免疫性疾病是一样的,即清除免疫系统的调解细胞并重建一种新的且健康的免疫系统。支持这一治疗方案的数据来自于个自身免疫性脱髓鞘动物模型实验,EAE模型的研究表明,临床发作后过敏性脑脊髓炎急性自身免疫性脱髓鞘可以被预防或阻断,但慢性神经损害无法逆转。

临床经验 

迄今为止,世界各地已有超过300名多发性硬化症患者接受了自体造血干细胞移植。从1996年到2005年,国际血液和骨髓移植研究中心( CIBMTR)在北美和南美的中心注册了77例多发性硬化症患者,他们大部分接受了自体移植洽疗,只有一个异体移植(博士管委会 Pasquini,个人通信)。2006年12月,欧洲血液和骨髓移植(面向EBMT)中心登记了264例接受自体移植治疗的MS患者( Accardo博士,个人通信)。据我们所知,其他地区没有提供类似的注册数据。

早期的临床试验报告中包括少数患者和短期跟踪。他们没有确定的疗效,但证明了造血干细胞移植可使严重的多发性硬化症患者获得缓解。虽然这些研究有一定的限制,其中包括多种多样的患者群和移植方案,患者人数少以及缺乏一个控制参数,但这些研究提供了重要的信息。




异基因造血干细胞移植 

异基因造血干细胞移植在理论上可治疗严重的MS,其吸引力主要有两个原因:

1、它可以把患者的免疫系统换成一个健康的捐助宿主免疫系统以纠正自身免疫性疾病。
2、它将可能控制自身免疫性疾病的机制称为是移植物抗自身免疫的效果。这种效应已在动物实验模型中证明,但不知道在人类中是否存在移植物抗自身免疫及它是否可能发生移植物抗宿主。

异基因造血干细胞移植治疗MS的经验仅限于对一个长期伴随自身免疫性疾病的恶性肿瘤患者的治疗。

目前,异体造血干细胞移植仍然是一个很好的概念,但还需要研究探索。然而,对于那些自体造血干细胞移植失败而又拥有完全匹配的捐赠者的进展期MS患者,可以作探索性的入组异体HSCT临床试验。

结论

1、MS自体造血干细胞移植临床试验的结果已确定:其可能诱导长期完全缓解或减少MS侵袭的严重性。
2、作用机制的研究已证实造血干细胞移植可以再生一个新的、健康的免疫系统。
3、临床结果表明,疾病早期及处于高炎症性疾病活动状态的患者最有可能受益于移植治疗的。适当的患者群的选择非常重要,因为造血干细胞移植可能对已经残疾的患者无效。
4、造血干细胞移植治疗MS(与其他免疫疾病)仍然是一个试验性治疗,应尽可能采用临床试验。


文章来源于网络



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